Le FRAXTAS (Le syndrome « Tremblement intentionnel / Ataxie cérébelleuse »)

Dr Sébastien Jacquemont - Lausanne-
Les individus porteurs de la prémutation (La cause du syndrome) ont été jusqu'à présent considérés comme asymptomatiques. Cependant, depuis la description princeps de Hagerman et al (2001), nous observons, chez ces individus, l'émergence d'un syndrome neurologique à début tardif. Une fraction d'hommes porteurs de la prémutation développent, à partir de la cinquantaine, des symptômes neurologiques pouvant associer un tremblement intentionnel, une ataxie cérébelleuse, des symptômes parkinsoniens et des troubles cognitifs. Il existe encore de nombreuses questions concernant la nature exacte des symptômes, leur fréquence chez les porteurs de la prémutation et les facteurs associés pouvant influencer l'apparition de ces symptômes. Les travaux effectués à ce jour permettent d'ores et déjà d'apporter des éléments de réponses sur la présentation clinique de ces patients et la fréquence de cette affection.

On peut retrouver un ou plusieurs de ces symptômes chez les patients :
* Le tremblement intentionnel : c'est le symptôme le plus facile à dépister par le patient et son entourage mais ce n'est cependant pas le plus fréquent. Il s'agit d'un tremblement déclenché par le mouvement volontaire et en particulier lors de taches mettant en jeu la motricité fine. Il peut être modéré et n'avoir que peu de répercussion sur la vie quotidienne mais il est parfois sévère gênant ou interdisant alors l'écriture.
* L'ataxie cérébelleuse (perte de l'équilibre et trouble de la coordination) : c'est le symptôme le plus fréquent. Elle peut aller du trouble modéré de l'équilibre à la perte de la marche. Ce trouble de la marche peut être aggravé par la présence d'une neuropathie périphérique, et de faiblesse musculaire proximale.
* Les symptômes Parkinsoniens : ces patients présentent des symptômes Parkinsoniens modérés mais ne sont pas diagnostiqués comme maladie de Parkinson.
* La neuropathie périphérique sensitive (perte de la sensibilité superficielle et profonde accompagnée parfois de douleurs): elle survient au niveau des mollets et des pieds et a été rapportée chez 25 % des patients diagnostiqués avec le syndrome FXTAS. Cependant la neuropathie n'a pas été formellement associée à la prémutation de FMR1.
* L'incontinence : ce symptôme a été rapporté dans les formes plus avancées de la maladie mais cette association n'est pas formellement prouvée.
* Les troubles des fonctions supérieures : Il n'existe pas de données sur la fréquence de ces symptômes. Il s'agit essentiellement de troubles de la mémoire de travail et des fonctions exécutives. Des cas de démence sont rapportés mais les données sont encore incomplètes et cette association n'a pas été formellement prouvée.

Nous avons évalué la pénétrance (fréquence d'un symptôme chez les individus porteurs d'une anomalie génétique) de ce syndrome en étudiant une centaine de familles ayant un enfant atteint du syndrome X fragile. Il ressort de cette étude ( publiée début 2004) que la fréquence du syndrome FXTAS progresse avec l'age : 19 % dans la tranche d'age 50-59 ans jusqu'à 75 % dans la tranche des 80 ans. Cependant, ces chiffres ne prennent pas en compte la gravité des symptômes et la fréquence calculée dans la tranche d'age des 80 ans est basée sur un petit nombre de patients. Des études plus larges seront nécessaires pour confirmer et préciser ces fréquences.L'expression de la maladie

L’IRM cérébrale dans le syndrome FXTAS est un élément essentiel du diagnostic. On observe des lésions de la substance blanche (la substance blanche représente le câblage du cerveau) et plus spécifiquement dans le cervelet qui joue un rôle important dans la coordination des mouvements et l’équilibre. Les lésions à l’IRM cérébrale sont quasiment spécifiques et ne s’observent que dans un nombre très limité de maladies neurologiques rares. L’IRM met aussi en évidence une atrophie cérébrale qui est variable. Cette atrophie (diminution du volume du cerveau) se rencontre dans d’autres pathologies neurologiques et ne représente pas un élément spécifique du syndrome FXTAS mais l’importance de l’atrophie rend compte de la sévérité de la maladie.

Il n’existe pas de traitement du syndrome FXTAS pris dans sa globalité. En revanche des traitements existent pour certains symptômes décrits précédemment. Il n’existe aucune étude sur l’efficacité des traitements dans le syndrome FXTAS et nous ne faisons part ici que de notre expérience clinique chez ces patients.

• Le tremblement essentiel : Les beta-bloqueurs (propanolol) et les anticholinergiques (Artane) ont été efficace chez certains patients. Le tremblement a aussi été amélioré chez deux patients par stimulation thalamique.
• L’ataxie cérébelleuse est un symptôme non accessible au traitement pour l’instant.
• Les symptômes parkinsoniens : Il existe de nombreuses stratégies thérapeutiques. Le traitement le plus efficaces chez ces patients reste la lévodopa + carbidopa (Sinemet) ou + benzérazide (Modopar).
• Troubles des fonctions supérieures : chez certains patients traités par donépézil (Aricept) nous avons noté une amélioration de l’attention, de l’éveil et de la cognition.
• Dépression : la dépression est souvent masquée chez ces patients et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (setraline ; fluoxetine ) ainsi que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine + adrénaline (venlafaxine) ont amélioré de nombreux patients.

Notre connaissance de ce syndrome est encore limité et nous aurons besoin une fois de plus de toute la coopération des familles pour faire avancer la rechercher et élucider les différents aspects de cette pathologie.

1. Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, Tassone F, Wilson R, Hills J, Grigsby J, Gage B, Hagerman PJ. (2001) Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology 57:127-130
2. Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F, Chudley AE, Del Bigio MR, Jacquemont S, Leehey M, Hagerman PJ. Neuronal intranuclear inclusions in a new cerebellar tremor/ataxia syndrome among fragile X carriers. Brain 2002 Aug;125:1760-71
3. Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ, Berry-Kravis EM, Grigsby J, Leehey MA, Tassone F, Brown WT, Greco CM, Hagerman PJ. Fragile X premutation carriers: characteristic MR imaging findings of adult male patients with progressive cerebellar and cognitive dysfunction. AJNR Am J Neuroradiol 2002 Nov-Dec;23(10):1757-66
4. Leehey M, Munhoz RP, Lang A, Brunberg J, Grigsby C, Jacquemont S, Tassone F, Lozano A, Hagerman R. The fragile X premutation presenting as essential tremor. Arch Neurol. 2003 60: 117-21.
5. Fragile X Premutation Tremor / Ataxia Syndrome: Molecular, Clinical, and Neuroimaging Correlates.Am J hum genet; 72(4):869-78
6. S. Jacquemont, F. Farzin, D. Hall, M. Leehey, F. Tassone, L. Gane, L. Zhang, J. Grigsby, T. Jardini, F. Lewin, E. Berry-Kravis, P. J. Hagerman, and R. J. Hagerman. Aging in Individuals with the FMR1 Mutation, American Journal of Mental Retardation 2003, (sous press).
7. Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey MA, Hall DA, Levine RA, Brunberg JA, Zhang Lin, Jardini T, Gane LW, Harris SW, Herman K, Grigsby J, Greco C, Berry-Kravis E, Tassone F, Hagerman PJ. Penetrance of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in a premutation carrier population : Initial results from a California family-based study, (sous press).