Cause du Syndrome X Fragile
Schéma représentant les chromosomes contenus dans chacune de nos cellules. Chaque cellule possède 23 paires de chromosomes. L’une de ces paires de chromosomes détermine le sexe de l’individu : les filles possèdent deux chromosomes X, alors que les garçons possèdent un chromosome X seulement et un chromosome Y.
Le gène responsable du syndrome de l'X fragile est le gène FMR1 (pour Fragile X Mental Retardation 1). Les cellules des malades portent un gène muté : une mutation est une modification de la séquence (c'est-à-dire de l'enchaînement des lettres le long du gène), qui peut empêcher la lecture correcte de l'information contenue dans le gène et perturber de ce fait le fonctionnement de la cellule. Dans la plupart des cas, la mutation est une répétition anormale d'une séquence d'ADN au niveau de ce gène :
- chez les personnes saines, on trouve entre 6 et 60 répétitions des nucléotides CGG au début du gène FMR1 ;
- chez les patients atteints, en revanche, cette série de triplets CGG dépasse 200 répétitions.
L’augmentation de la taille de la série CGG modifie la forme de l’ADN et empêche la lecture de l’information contenue dans le gène FMR1. L’apparition de la maladie est donc due à l’absence de la protéine normalement fabriquée à partir du gène FMR1.
Cette protéine a été appelée FMRP pour Fragile X Mental Retardation Protein.
L’absence ou l’insuffisance de protéine au niveau du cerveau provoque un déficit de communication entre les cellules nerveuses ainsi qu’une anomalie structurelle de ces cellules. Il a été démontré le rôle essentiel que cette protéine joue dans la régulation du fonctionnement des récepteurs Mglur5 situés au niveau de l’h1ppocampe dans le cerveau. Cette zone est le centre de la régulation de nos émotions, comportements, mémoire…. Cette découverte, ouvre des perspectives thérapeutiques pour les personnes porteuses de l'X fragile
La protéine FMRP régule le fonctionnement des récepteurs AMPA en inhibant à 50% la production d’autres protéines. L’absence de protéine FMRP ou son insuffisance va provoquer une hyperexcitation de ces récepteurs responsables de la symptomatologie comportementale des personnes avec la mutation X fragile
Le syndrome de l’X fragile est dû à une mutation au niveau d’un gène situé sur le chromosome X. Les chromosomes sont des fragments d’ADNAcide désoxy ribonucléïque sur lesquels sont situés les gènes. En absence d’anomalie, chaque personne possède 23 paires de chromosomes dans chacune de ces cellules, dont une paire de chromosomes dits « sexuels ». Chez les filles, ces chromosomes sont deux chromosomes X ; chez les garçons, on trouve un seul chromosome X et un chromosome Y. Données de base pour comprendre la gén...
La protéine est également présente dans les viscères et les testicules d’où certains problèmes organiques observés.
Transmission du syndrome X Fragile
Le syndrome de l’X fragile fait partie d’une famille de maladies génétiques, qui sont dites à « expansion de triplets nucléotidiques ». L’une des caractéristiques communes de cette famille est que le gène responsable de chaque maladie change de taille au cours des générations, en raison de l’expansion d’une région de ce gène (la région contenant les répétitions des lettres CGG dans le cas du syndrome de l’X fragile, par exemple).
Dans le cas du syndrome de l’X fragile, on parle de pré-mutation lorsque la taille de la série CGG, située dans le gène FMR1, dépasse 60 répétitions (seuil maximal chez les individus sains), tout en restant inférieure à 200 triplets (seuil à partir duquel la maladie apparaît). On estime qu’une femme sur 250 et un homme sur 800 sont porteurs de cette pré-mutation.
Schéma illustrant la taille de la série CGG dans le cas d’un gène sain, pré-muté et muté
La prémutation est d’autant plus instable qu’elle est longue : au moment de la formation des ovules, la série peut s’allonger et dépasser 200 triplets, seuil à partir duquel la maladie apparaît. Du coup, une femme porteuse d’une prémutation a un risque de transmettre un chromosome portant une mutation complète lors d’une grossesse. Ce risque est a priori nul pour les hommes porteurs de prémutation, puisque la série CGG n’augmente pas de taille au moment de la formation des spermatozoïdes.
Les personnes porteuses de la prémutation ne sont pas atteintes par le syndrome de l’X fragile, mais on observe cependant un risque plus élevé de ménopause précoce chez les femmes. Par ailleurs, les adultes porteurs de cette prémutation pourraient présenter un risque plus élevé de développer avec l’âge des troubles neurologiques de type parkinsonien (FRAXTAS).
Comment le syndrome de l'X fragile est-il diagnostiqué ?
La découverte du gène FMR1 permet maintenant de mettre en évidence, lors d'un Conseil Génétique :
- les garçons et filles atteints de la maladie
- les adultes transmetteurs sains (porteurs de la prémutation).
Depuis les années 90, deux tests ont remplacé les analyses chromosomiques réalisées jusque là. Le premier test vise à déterminer la taille du gène FMR1 afin d’en déduire la présence éventuelle de la série anormale de lettres CGG. Ce test se réalise par une technique particulière, dite de Southern blot. Le deuxième test permet la détermination directe du nombre de répétitions CGG à partir d’une technique permettant de copier cette région du gène (technique dite de PCR).
